Le bouddhisme connaissait alors une expansion importante, notamment sous le patronage des empereurs Kouchans. Sa formation initiale de brahmane, qui lui a donné une solide connaissance des textes et de la logique hindous, sa conversion au bouddhisme, qui l'a amené à réinterpréter les enseignements du Bouddha, ainsi que le développement des sutras Prajnaparamita, textes du Grand Véhicule (Mahayana) mettant l'accent sur la notion de vacuité et ses débats philosophiques intenses entre les différentes écoles bouddhistes de l'époque ont fait émerger sa philosophie.
Nagarjuna a développé plusieurs concepts clés : la doctrine de la vacuité (sunyata), au cœur de son système philosophique; la théorie des deux vérités (conventionnelle et ultime); une méthode dialectique visant à réfuter les positions dogmatiques et enfin l'idée de la voie du milieu (Madhyamaka), évitant les extrêmes du nihilisme et de l'éternalisme.