Franciscain et enseignant à Oxford, il s'est rapidement trouvé en conflit avec l'autorité papale, notamment sur des questions théologiques et politiques. Convoqué à Avignon en 1324 pour répondre d'accusations d'hérésie, il finit par s'opposer ouvertement au pape Jean XXII sur la question de la pauvreté franciscaine et sur des enjeux politiques liés au Saint-Empire romain germanique.
Excommunié en 1330, il trouve refuge à la cour de Louis de Bavière, où il poursuit ses travaux philosophiques et polémiques. Sa pensée s'est développée dans un climat d'effervescence intellectuelle annonçant la Renaissance, marqué par la redécouverte d'Aristote et les tensions entre foi et raison.
Occam est surtout connu pour son nominalisme, qui nie l'existence des universaux en dehors de l'esprit, et pour le "rasoir d'Occam", principe de parcimonie dans l'explication scientifique. Sa philosophie, qui met l'accent sur l'individuel et le concret, a contribué à ébranler les fondements de la scolastique médiévale et à ouvrir la voie à la pensée moderne.
Son œuvre, à la fois philosophique, théologique et politique, a eu une influence considérable sur le développement de la logique, de l'épistémologie et de la théorie politique, faisant de lui une figure charnière entre le Moyen Âge et la modernité.